辉煌国际【第72期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：STAT3

应用：炎症性肠病-结肠直肠癌的潜在治疗靶点

来源：A hyperactive splice variant of STAT3 promotes colonic inflammation-associated tumorigenesis in miceA hyperactive splice variant of STAT3 promotes colonic inflammation-associated tumorigenesis in mice.Sci Transl Med,2025 Dec 10

图源：10.1126/scitranslmed.adu8484[2]

华中师范大学仝晶晶团队发表于《Sci Transl Med》的研究发现，STAT3第21外显子隐含剪接可产生仅差第701位丝氨酸的两种亚型：含S701的STAT3_wS701自带“磷酸化刹车”，维持肠道稳态；缺失该残基的STAT3_ΔS701则持续超活化，驱动小鼠结肠炎-肿瘤转化。现有Y705磷酸化抗体无法检测ΔS701，致其成为被低估的“暗流”。该工作首次揭示单氨基酸差异通过“前馈刹车”机制决定STAT3促癌或抑炎功能，为IBD-CRC精准诊疗提供新靶点和分型工具。

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靶点：SUB1、DOCK2

应用：多发性硬化症的潜在治疗靶点

来源：The TCR-SUB1-DOCK2 Axis Promotes Autoimmunity by Driving Pathogenic CD4⁺ T Cell Tissue Infiltration.Immunity,2026 Jan 13

图源：10.1016/j.immuni.2025.11.009[3]

上海交大王锋组在Immunity发文，揭示TCR-SUB1-DOCK2轴定量调控致病性CD4⁺ T细胞组织浸润的新机制：TCR-IRF4诱导的SUB1通过液-液相分离激活Junb，协同JUNB上调DOCK2，增强Rac-肌动蛋白聚合与迁移；T细胞缺失SUB1仅降DOCK2约50%，即可阻断EAE中枢神经浸润并完全防病，却保留淋巴器官归巢。该“分子守门人”特性为精准干预自身免疫提供安全窗口，兼顾抑制病灶浸润与维持免疫防御。

靶点：MORF4L1

应用：肝细胞癌放疗耐受的治疗

来源：Targeting MORF4L1-mediated DNA repair potentiates RT-induced antitumor immunity via cGAS-STING activation in hepatocellular carcinoma.Cell Mol Immunol,2025 Dec

图源：10.1038/s41423-025-01351-1[4]

复旦大学中山医院团队在Cell Mol Immunol封面研究指出，DNA修复因子MORF4L1高表达预示HCC放疗耐受：它通过促进PALB2-K628乙酰化抑制其降解，招募BRCA1/2-RAD51完成同源重组，并介导H3K4ac开放染色质。已上市凝血酶抑制剂阿加曲班可拮抗MORF4L1，阻断修复，在低于抗凝剂量下增强放疗诱导的DNA碎片-cGAS-STING激活，重塑免疫微环境；联合PD-L1抗体形成“放疗+阿加曲班+免疫”三联方案，显著抑制肿瘤并延长生存，为预测放射敏感性和临床转化提供新策略。

靶点：SLIT3

应用：TMJ骨关节炎及骨痛的潜在治疗靶点

来源：Osteoclast-Derived SLIT3 Mediates Osteoarthritis Pain and Degenerative Changes.Adv Sci (Weinh),2025 Nov 19

图源：10.1002/advs.202517545[5]

空军军医大焦凯、闫舰飞团队在Adv Sci证实TMJ骨关节炎疼痛源于“神经性关节”假说：TRAP⁺破骨细胞分泌SLIT3，诱导三叉神经轴突异常长入软骨下骨，驱动疼痛与退变。构建破骨细胞特异性Slit3敲低/敲除小鼠后，SLIT3降低、神经侵入减少、疼痛缓解且软骨退变与骨丢失同步改善，为靶向破骨-SLIT3通路治疗TMJ-OA及其他骨痛提供新策略。

靶点：ALPK1

应用：肿瘤免疫治疗

来源：Agonists for cytosolic bacterial receptor ALPK1 induce antitumour immunity.Nature,2025 Dec 10

图源：10.1038/s41586-025-09828-9[6]

邵峰团队首次证实胞内细菌受体ALPK1是肿瘤免疫新靶点：其天然配体ADP-Heptose可迅速激活NF-κB，诱导趋化因子和CD8⁺T细胞依赖的广谱抗肿瘤反应；化学优化得到稳定、低毒、活性高50倍的衍生物UDSP-Hep，单药即可清除多种小鼠肿瘤并建立365天免疫记忆，与PD-1/CTLA-4抗体协同使“冷”B16肿瘤70%长期存活。机制上，UDSP-Hep通过cDC1交叉提呈增强Tpex扩增、减少Ttex，且不直接杀伤T细胞，毒性远低于STING/TLR激动剂。ALPK1激动剂PTT-936已在中美开展I期临床，为先天免疫激动疗法提供继TLR、STING之后的全新突破口。

靶点：TMED10

应用：非经典分泌相关疾病的潜在治疗靶点

来源：TMEDs Mediate Versatile Cargo Transport in Vesicle-dependent Unconventional Secretion.J Cell Biol,2026 Jan 05

图源：10.1083/jcb.202503075[7]

清华葛亮、张敏团队研究发现，TMED家族成员可象“分拣员”般选择性识别非经典分泌货物，将其跨膜转运至ERGIC腔内囊泡完成分泌；胞质尾区决定货物特异性，亚细胞定位则调控其寡聚状态——ER内形成异源四聚体介导经典运输，ERGIC内受局部因子诱导转为同源寡聚体激活THU通路，避免误运。该发现把原“THU”升格为“TMEDs-channeled UcPS”，为解释上千种无信号肽蛋白在生理病理下的差异化释放提供新框架，并揭示TMED动态寡聚化是兼顾经典与非经典分泌的关键开关。

靶点：MTAP

应用：EGFR阳性肺癌（尤其是耐药后）的潜在治疗靶点

来源：Clinical Significance of MTAP Deletions and their Overlap witth Concurrent Oncogenic Driver Alterations Including EGFR in Non-Simall Cell Lung Cancer.J Thorac Oncol,2025 Nov 17

图源：10.1016/j.jtho.2025.11.010[8]

近五千例肺癌基因组分析发现，约10%患者伴9p21区MTAP缺失，且83%同时合并EGFR等驱动突变；该缺失不仅使奥希替尼中位疗效由24.9月缩至19.0月，还在13%耐药活检中新发，成为与C797S并列的重要耐药机制。针对MTAP缺失的“合成致死”策略，PRMT5抑制剂BMS-986504已让多线失败患者肿瘤缩小31%，持续7个月。研究提示耐药后应二次活检关注MTAP状态，并积极参与PRMT5/MAT2A抑制剂临床试验，为EGFR阳性肺癌后线治疗开辟新靶点。

靶点：VSIG2

应用：自身免疫病和胰腺癌的潜在治疗靶点

来源：VSIG2 as a novel immunosuppressive ligand interacts with Nectin-2 to regulate T cell responses.J Neuroinflammation,2025 Dec 05

图源：10.1186/s12974-025-03645-7[9]

贵州医科大学团队在《Journal of Neuroinflammation》报道，发现活化APC及胰腺癌高表达的新免疫检查点配体VSIG2，与T细胞表面Nectin-2结合后抑制T细胞应答，缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎；抗VSIG2或抗Nectin-2单抗可阻断该互作，激活STAT1/IRF1/GBP2通路，增强T细胞抗肿瘤活性，显著抑制胰腺癌进展。研究首次阐明VSIG2-Nectin-2轴的免疫抑制机制，为自身免疫病和癌症联合免疫治疗提供全新靶点与策略。

靶点：IL8

应用：胶质瘤的潜在治疗靶点

来源：IL-8-Induced Tumor Self-Rampart Spatially Confines Oncolytic Virotherapy in Glioblastoma.Neuro Oncol,2025 Dec 03

图源：10.1093/neuonc/noaf276[10]

复旦大学附属华山医院等团队在《Neuro-Oncology》发表研究，首次揭示元宋生物溶瘤病毒YSCH-01治疗胶质瘤的新机制：病毒感染激活BCL10-NF-κB通路，促使肿瘤细胞分泌IL-8，诱导邻近细胞衰老与纤维化，形成“肿瘤自筑壁垒”（TSR），空间上限制病毒扩散。阻断IL-8信号（如Reparixin或短期糖皮质激素）可破坏TSR，增强病毒疗效。该发现为溶瘤病毒联合抗纤维化或ECM降解策略提供理论依据，具有重要的临床指导意义。

靶点：OTUD1

应用：非小细胞肺癌（尤其是顺铂耐药）的潜在治疗靶点

来源：The deubiquitinase OTUD1 orchestrates cisplatin chemosensitivity of non-small cell lung cancer through destabilizing RAD23B/XPC.Oncogene,2025 Dec

图源：10.1038/s41388-025-03647-y[11]

天津医科大学肿瘤医院吴志强/米泽云团队在《Oncogene》发表研究，发现去泛素化酶OTUD1低表达通过启动子高甲基化下调，是NSCLC顺铂耐药的关键。OTUD1可“双重调控”RAD23B-XPC复合体泛素化：去K63、促K48连接，加速其蛋白酶体降解，削弱DNA损伤修复，从而增敏顺铂。该机制为预测疗效提供新标志物，也为逆转铂类耐药提供可靶向OTUD1的治疗策略。

靶点：POLR3G

应用：肝细胞癌的潜在治疗靶点

来源：The MTORC1 signaling pathway related gene POLR3G serves as a potential prognostic biomarker in Hepatocellular Carcinoma.Clin Exp Med,2025 Oct 31

图源：10.1007/s10238-025-01887-6[12]

Clinical and Experimental Medicine 最新研究基于 TCGA-LIHC 构建 13 基因 mTORC1 通路预后模型，发现 RNA 聚合酶Ⅲ亚基 POLR3G 在肝癌组织中显著高表达，与高分级、晚分期及不良生存独立相关。功能上，POLR3G 通过激活转录与代谢重编程促进细胞增殖，并富集 Th2 等免疫抑制细胞、削弱 CD8+ T/NK 浸润，营造免疫逃逸微环境；体外敲低 POLR3G 可显著抑制 Huh7/SMMC-7721 增殖。研究确立 POLR3G 为 HCC 新型预后标志物，并提示联合靶向 mTORC1-POLR3G 轴与免疫治疗可能改善疗效。

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参考文献：

[1]Macrophagic Sclerostin Loop2-ApoER2 Interaction Required by Sclerostin for Cardiovascular Protective Action.Adv Sci (Weinh),2025 Nov 23

[2]A hyperactive splice variant of STAT3 promotes colonic inflammation-associated tumorigenesis in miceA hyperactive splice variant of STAT3 promotes colonic inflammation-associated tumorigenesis in mice.Sci Transl Med,2025 Dec 10

[3]The TCR-SUB1-DOCK2 Axis Promotes Autoimmunity by Driving Pathogenic CD4⁺ T Cell Tissue Infiltration.Immunity,2026 Jan 13

[4]Targeting MORF4L1-mediated DNA repair potentiates RT-induced antitumor immunity via cGAS-STING activation in hepatocellular carcinoma.Cell Mol Immunol,2025 Dec

[5]Osteoclast-Derived SLIT3 Mediates Osteoarthritis Pain and Degenerative Changes.Adv Sci (Weinh),2025 Nov 19

[6]Agonists for cytosolic bacterial receptor ALPK1 induce antitumour immunity.Nature,2025 Dec 10

[7]TMEDs Mediate Versatile Cargo Transport in Vesicle-dependent Unconventional Secretion.J Cell Biol,2026 Jan 05

[8]Clinical Significance of MTAP Deletions and their Overlap witth Concurrent Oncogenic Driver Alterations Including EGFR in Non-Simall Cell Lung Cancer.J Thorac Oncol,2025 Nov 17

[9]VSIG2 as a novel immunosuppressive ligand interacts with Nectin-2 to regulate T cell responses.J Neuroinflammation,2025 Dec 05

[10]IL-8-Induced Tumor Self-Rampart Spatially Confines Oncolytic Virotherapy in Glioblastoma.Neuro Oncol,2025 Dec 03

[11]The deubiquitinase OTUD1 orchestrates cisplatin chemosensitivity of non-small cell lung cancer through destabilizing RAD23B/XPC.Oncogene,2025 Dec

[12]The MTORC1 signaling pathway related gene POLR3G serves as a potential prognostic biomarker in Hepatocellular Carcinoma.Clin Exp Med,2025 Oct 31

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发布于：湖北省

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